Creada en agosto de 1955 por el entonces director general del INBAL, Miguel Álvarez Acosta, con el nombre de Orquesta de la Ópera para ser parte estable de las temporadas de ópera y ballet. Su primer director artístico fue Salvador Contreras, quien ocupó el cargo hasta diciembre de ese año.

La orquesta debutó el 4 de septiembre de 1955 con Madama Butterfly de Puccini, dirigida por Umberto Mugnai. A inicios de 1956 el maestro Salvador Ochoa asumió la dirección de la Orquesta, cargo que mantuvo hasta el 31 de enero de 1958 y el 1 de febrero Abel Eisenberg fue designado su director artístico.

A la salida de Eisenberg, el maestro Jorge Delezé fue designado director artístico de la Orquesta de la Ópera en varios periodos (1962-1963, 1966- 1970 y 1985-1986), a los que siguieron destacados maestros como Fernando Lozano (1971-1972), Gregory Milarkos (1973, entre junio y julio quien fue además director de la Compañía Nacional de Ópera en el mismo periodo); Uberto Zanolli (1974), René Defossez (1975-1976), Luis Berber (1977-1981), Enrique Patrón de Rueda (1982, 1995-1996, director principal); Antonio Tornero (1983-1984, director residente), Enrique Arturo Diemecke (1987-1990), Enrique Barrios (1991-1993), Alfredo Silipigni (1994-1995, director huésped permanente), Guido María Guida (1996-1998, director principal) y después de un periodo de directores huéspedes, Srba Dinić (2014-2018) e Iván López Reynoso (2021-2023), fueron sus directores artísticos.

Desde su fundación, la orquesta ha mantenido un alto nivel, ampliando su repertorio con obras como La Valquiria, Wozzeck, Ariadna en Naxos, El oro del Rhin, Sigfrido, El ocaso de los dioses, El maleficio de los jacintos, El prisionero, Jenůfa, Muerte en Venecia, Salomé, Diálogos de carmelitas, El viaje a Reims, Otello, La mujer sin sombra, La fanciulla del West, Florencia en el Amazonas, Turandot, Beatrix Cenci, Los pescadores de perlas, La condenación de Fausto, El amor distante, El vencedor vencido, Lady Macbeth de Mtsensk y Un re in ascolto.

Entre sus directores huéspedes hay que destacar a John DeMain, Charles Bruck, Enrique Ricci, Johannes Goritzki, Marco Armiliato, Leone Maggiera, Plácido Domingo, Marko Letonja, Vjekoslav Sutej, Riccardo Frizza, Edoardo Müller, Marco Zambelli, Marco Guidarini, Felix Krieger, Tania León, Lucy Arner, Julia Cruz, Migran Agadzhanyan, Benjamin Pionnier y Wolfgang Wengeroth.

La Orquesta del Teatro de Bellas Artes ha acompañado a figuras legendarias como Giuseppe Di Stefano, Victoria de los Ángeles, Plácido Domingo, Montserrat Caballé, Beverly Sills, Alfredo Kraus, Renata Scotto, Luciano Pavarotti, Ghena Dimitrova, Francisco Araiza, Ramón Vargas, Fernando de la Mora, Eva Marton, Leona Mitchell, Gilda Cruz-Romo, Verónica Villarroel, Juan Pons, Cristina Gallardo, Rolando Villazón, Anna Netrebko, Olga Borodina, Renée Fleming, Catherine Malfitano, Javier Camarena, Maria Guleghina y Elīna Garanča y Arturo Chacón-Cruz.